細顆(ke)粒(li)物（PM2.5）增加肺癌(ai)風險的方式，我們之前的理解可(ke)能錯了。

近日，由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果，揭開了PM2.5驅(qu)動(dong)肺癌(ai)的機制(zhi)[1]。

他們發現，PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變，而是促進大量巨噬細胞進入肺組織，釋放IL-1β創造炎性環境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細胞惡變，成為肺癌的種子。

他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的數據，發現僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅動的肺癌發生。這或許在一定程度上也解釋了為什么中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。

論文(wen)首頁截圖

空(kong)氣(qi)污染對人類的健康有重大(da)威脅。

世界衛生組織在2021年發布的報告顯示，空氣污染每年造成700萬人死亡，其中99%的人生活在空氣質量較差（年平均污染物超過5μg/m3）的地區[2]。

雖(sui)然(ran)已經有很(hen)多研究發現PM2.5與患(huan)心(xin)臟病或(huo)肺癌等(deng)疾(ji)病的(de)風險增加發生有關[2]，但是科學(xue)家(jia)對空氣污染導致(zhi)肺癌具(ju)體機制還缺乏清晰的(de)認知。

要想解決問(wen)題，首先就得提出一(yi)個好的(de)假設。對于空氣污染(ran)導致肺癌的(de)原因，Swanton團隊有(you)自己(ji)的(de)想法(fa)。

他們注意到，最近三四年的一些研究數據表明，許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特征[4,5]；而且在從不吸煙的肺癌患者（LCINS）腫瘤中，也沒有發現外源性致癌基因突變[6,7]。

他們(men)在分析(xi)TRACERx 421隊列中的肺腺癌基因組(zu)后發現(xian)，在7-12%的吸煙者肺癌患者的腫瘤中也(ye)沒(mei)有找到吸煙相關的致(zhi)癌突(tu)變特征。

以上數據促使Swanton團隊提出一個假設：空氣污染物可能會促進肺組織微環境的炎癥變化，使預先存在的突變克隆增殖，進而引發癌癥。簡單來說，空氣污(wu)染沒有誘發突(tu)變，而是把(ba)攜帶突(tu)變的健康肺細胞推上了(le)癌變之路。

有(you)了(le)(le)這(zhe)個假設(she)，研究方(fang)向一下子就變得清晰了(le)(le)。

他們選擇研究由EGFR突變驅動的肺癌與空氣污染之間的關系。原因很簡單，EGFR突變在從不吸煙的肺癌患者中流行率很高，遠高于吸煙的肺癌患者。因此，或許就是空氣污染改變了肺組織的微環境，推動了EGFR突變驅動肺癌的發生。

接下來，他們詳細研究了英國、加拿大、韓國和中國臺灣肺癌患者基因組數據和當地PM2.5數據，發現與低暴露（＜6.77μg/m3）相比，高暴露（＞7.27μg/m3）3年后，EGFR驅動的肺癌病例的頻率明顯更高（40% vs 73%，P=0.03）。

他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的數據，發現PM2.5水平與肺癌總體發病率有關（HR=1.08，P≤0.001）。這說明，空氣污染對肺癌的驅動作用不限于EGFR驅動的肺癌。

基于以上研究結果，他們認為，EGFR驅動的肺癌發病率與PM2.5暴露水平之間存在關聯，而且3年的空氣污染暴露就足以讓這種關聯顯現出來。

不同國家或地(di)區EGFR突變驅動(dong)肺癌與(yu)PM2.5之間的關系

人體內發現的(de)相關性，需要在小(xiao)鼠(shu)身(shen)上(shang)揭示背后的(de)機制。

Swanton團隊讓肺部表達EGFR^L858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露于PBS、5μg和50μg的細顆粒物。他們發現與PBS對照組相比，露于5μg和50μg細顆粒物的小鼠肺部腫瘤負擔更大，而且呈現出劑量依賴性。

細顆(ke)粒物暴(bao)露導致小鼠肺部出現更多腫瘤

將EGFR^L858R的表達限制在肺泡II型上皮細胞（AT2）內，細顆粒物也增加了腫瘤的負擔。更讓人吃驚的是，即使在EGFR^L858R誘導表達之前暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。同樣地，在KRAS^G12D肺癌小鼠模型中，暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。

這些數據共同表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，無(wu)論是在(zai)致癌(ai)基因表達(da)之前還是表達(da)之后暴(bao)露于細顆粒物，都(dou)可以促進肺部(bu)腫瘤的進展。

那暴露于細顆粒物之后，小鼠肺部的基因突變增加了嗎？答案是沒有。免疫系統在這個過程中又起到了什么作用呢？答案竟然是，必不可少。也就(jiu)是(shi)說(shuo)，細(xi)(xi)顆粒物(wu)促癌確實不是(shi)通過(guo)增加(jia)突(tu)變(bian)實現的(de)，而是(shi)依(yi)賴于免疫系統，一旦小鼠免疫缺陷，細(xi)(xi)顆粒物(wu)就(jiu)沒有促癌作用了！

在(zai)免(mian)疫缺陷小(xiao)鼠體內，細顆粒物不(bu)促癌

如(ru)此看來，肯定(ding)又是哪(na)種免疫細胞(bao)幫(bang)了倒忙或者干脆叛變了。

介導有毒顆粒物誘發肺部局部免疫反應的巨噬細胞[9]，進入Swanton團隊的視線。而且研究數據也表明，短暫的細顆粒物暴露之后，浸潤到肺部的巨噬細胞持續增加。幾年前也有研究發現，肺部巨噬細胞在暴露于細顆粒物后，會釋放炎癥細胞因子[11]。因此，Swanton團隊推測，巨噬細胞可能在細顆粒物促癌的過程中發揮著核心作用。

事實確實如此，Swanton團隊發現，在細顆粒物的刺激下，巨噬細胞會釋放IL-1β，IL-1β信號是促進細顆粒物介導EGFR驅動的肺癌所必需的，用抗(kang)(kang)IL-1β抗(kang)(kang)體阻斷這(zhe)一(yi)過(guo)程，可(ke)以(yi)抑制細顆粒(li)物的促癌作用。

那么(me)正(zheng)常的肺上皮細(xi)胞暴露于細(xi)顆(ke)粒物之后會出現(xian)哪(na)些變化呢(ni)？又為何會變成癌細(xi)胞呢(ni)？

基于肺組織的轉錄組數據，Swanton團隊發現與AT2處于祖細胞（成體干細胞）狀態和巨噬細胞招募有關的基因表達上調。他們回顧性分析一個人體研究的數據之后，也發現了類似的現象。也就是說，EGFR^L858R AT2細胞在暴露于細顆粒物后，會發生轉錄重編程，進入有侵略性的祖細胞狀態。值得一提的是，只有在EGFR^L858R和細顆粒物同時存在的情況下，AT2才能進入祖細胞狀態。

再結合前面巨噬細胞的研究數據，Swanton團隊復原了細顆粒物誘發肺癌的全過程：在細顆粒物的刺激下，肺上皮細胞會招募巨噬細胞進入肺部，細顆粒物又刺激巨噬細胞釋放IL-1β，導致EGFR^L858R AT2重編程，進入祖細胞狀態，成為啟動肺癌的種子。

機(ji)制示意圖

如此看來，攜帶EGFR或KRAS突(tu)變的人(ren)，如果生活在空(kong)氣污染嚴(yan)重的地區，那就有些(xie)危險了。

為了初步了解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例，Swanton團隊分析了不同隊列的監測數據。他們在一個有295例健康肺組織樣本的隊列中，發現54例（18%）攜帶有EGFR驅動突變；在81個健康肺組織樣本中，發現43個（53%）攜帶有KRAS驅動突變。還有個更具體的數據是，在每554500個健康肺細胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細胞。此外(wai)，他們還發現，年齡與突變數之間存在顯著的相關性。

總的(de)來說，Swanton團(tuan)隊的(de)這(zhe)個研究(jiu)再次證實(shi)了(le)空(kong)(kong)氣污(wu)染(ran)與肺癌(ai)之間存在(zai)因果關系(xi)，還破解(jie)(jie)了(le)背(bei)后的(de)機制，讓我們對空(kong)(kong)氣污(wu)染(ran)促肺癌(ai)有(you)了(le)更深入的(de)了(le)解(jie)(jie)。

《自然》封面

我還記得，大約在5年前，科學家開始關注健康組織中的體細胞突變情況。當時，他們的研究結果讓我大吃一驚，因為研究數據表明幾乎人人都攜帶基因突變，而且33%的人還攜帶有癌癥相關突變[12,13]。

在一定程度上，Swanton團隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是，Swanton團隊的研究讓我們意識到，這些因增殖而出現自發基因突變的正常細胞，在外界環境（例如PM2.5）的影響下，就有可能往惡性方向發展，導致癌癥的發生。

如(ru)果(guo)隨著年齡的(de)增長，體細(xi)胞(bao)突變的(de)發生和積累(lei)是不(bu)可(ke)改變的(de)，那(nei)么我們(men)確實該保(bao)護好(hao)我們(men)的(de)生存環(huan)境了，降低外(wai)界刺激增加癌(ai)癥風險的(de)可(ke)能(neng)性。另外(wai)，這個研究還有個預防癌(ai)癥的(de)啟示(shi)，或許抗炎可(ke)以預防此類癌(ai)癥的(de)發生。