《自然》重磅:PM2.5喚醒肺癌種子!科學家首次發現,PM2.5在肺部制造炎癥環境,驅動攜帶EGFR等突變的正常細胞惡變細顆粒物(PM2.5)增加(jia)肺癌風險的(de)方式,我們之(zhi)前的(de)理解可(ke)能錯了。 近日,由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊,在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果,揭開了PM2.5驅動肺癌的機制[1]。 他們發現,PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變,而是促進大量巨噬細胞進入肺組織,釋放IL-1β創造炎性環境,讓肺部原本存在的攜帶致癌突變(EGFR或KRAS)的正常肺細胞惡變,成為肺癌的種子。 他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的數據,發現僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅動的肺癌發生。這或許在一定程度上也解釋了為什么中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。 論(lun)文首頁截圖 空氣污染對人(ren)類的健康有重大威(wei)脅。 世界衛生組織在2021年發布的報告顯示,空氣污染每年造成700萬人死亡,其中99%的人生活在空氣質量較差(年平均污染物超過5μg/m3)的地區[2]。 雖然已(yi)經有很(hen)多研究發(fa)現PM2.5與患(huan)心(xin)臟(zang)病(bing)或肺癌(ai)等疾病(bing)的(de)風(feng)險增加發(fa)生有關[2],但(dan)是科學家對空氣污染導致肺癌(ai)具體機(ji)制還缺(que)乏(fa)清晰的(de)認知(zhi)。 要想解決問題,首先就(jiu)得提出(chu)一(yi)個好的假設。對(dui)于空氣(qi)污染導致肺(fei)癌(ai)的原因,Swanton團隊有自己的想法。 他們注意到,最近三四年的一些研究數據表明,許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特征[4,5];而且在從不吸煙的肺癌患者(LCINS)腫瘤中,也沒有發現外源性致癌基因突變[6,7]。 他們(men)在分析TRACERx 421隊列中(zhong)的(de)肺腺(xian)癌(ai)基(ji)因組后發(fa)現,在7-12%的(de)吸煙(yan)者肺癌(ai)患者的(de)腫瘤中(zhong)也沒有找(zhao)到吸煙(yan)相關的(de)致癌(ai)突變特征(zheng)。 以上數據促使Swanton團隊提出一個假設:空氣污染物可能會促進肺組織微環境的炎癥變化,使預先存在的突變克隆增殖,進而引發癌癥。簡(jian)單(dan)來說(shuo),空氣(qi)污染沒有誘發突變,而(er)是(shi)把攜帶突變的健康肺細胞推上(shang)了癌變之路。 有了這個(ge)假設(she),研究方(fang)向(xiang)一下(xia)子就變得清晰了。 他們選擇研究由EGFR突變驅動的肺癌與空氣污染之間的關系。原因很簡單,EGFR突變在從不吸煙的肺癌患者中流行率很高,遠高于吸煙的肺癌患者。因此,或許就是空氣污染改變了肺組織的微環境,推動了EGFR突變驅動肺癌的發生。 接下來,他們詳細研究了英國、加拿大、韓國(guo)和中國臺灣肺癌患者基因組數據和當地PM2.5數據,發現與低暴露(<6.77μg/m3)相比,高暴露(>7.27μg/m3)3年后,EGFR驅動的肺癌病例的頻率明顯更高(40% vs 73%,P=0.03)。 他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的數據,發現PM2.5水平與肺癌總體發病率有關(HR=1.08,P≤0.001)。這說明,空氣污染對肺癌的驅動作用不限于EGFR驅動的肺癌。 基于以上研究結果,他們認為,EGFR驅動的肺癌發病率與PM2.5暴露水平之間存在關聯,而且3年的空氣污染暴露就足以讓這種關聯顯現出來。 不(bu)同國家(jia)或地區EGFR突變驅(qu)動肺癌與PM2.5之間的關系 人體內發現的相關性,需要在小鼠身上揭示背后的機(ji)制。 Swanton團隊讓肺部表達EGFRL858R的肺腺癌小鼠模型,分別暴露于PBS、5μg和50μg的細顆粒物。他們發現與PBS對照組相比,露于5μg和50μg細顆粒物的小鼠肺部腫瘤負擔更大,而且呈現出劑量依賴性。 細顆粒物暴露(lu)導致小鼠肺部出現更多腫瘤 將EGFRL858R的表達限制在肺泡II型上皮細胞(AT2)內,細顆粒物也增加了腫瘤的負擔。更讓人吃驚的是,即使在EGFRL858R誘導表達之前暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。同樣地,在KRASG12D肺癌小鼠模型中,暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。 這些數據共同表明,在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中,無論(lun)是在致(zhi)癌基因表達之前還是表達之后暴(bao)露于細顆粒(li)物,都可以促(cu)進肺(fei)部腫瘤的進展(zhan)。 那暴露于細顆粒物之后,小鼠肺部的基因突變增加了嗎?答案是沒有。免疫系統在這個過程中又起到了什么作用呢?答案竟然是,必不可少。也(ye)就是說,細顆(ke)粒(li)物(wu)促癌確實不(bu)是通(tong)過增(zeng)加突變實現的(de),而是依(yi)賴于(yu)免疫(yi)系統,一旦小鼠免疫(yi)缺(que)陷,細顆(ke)粒(li)物(wu)就沒有(you)促癌作用了! 在免疫缺陷小鼠體(ti)內(nei),細顆(ke)粒物不(bu)促癌 如此看來,肯定又是(shi)哪種(zhong)免疫(yi)細胞(bao)幫了(le)倒忙或者干脆叛變(bian)了(le)。 介導有毒顆粒物誘發肺部局部免疫反應的巨噬細胞[9],進入Swanton團隊的視線。而且研究數據也表明,短暫的細顆粒物暴露之后,浸潤到肺部的巨噬細胞持續增加。幾年前也有研究發現,肺部巨噬細胞在暴露于細顆粒物后,會釋放炎癥細胞因子[11]。因此,Swanton團隊推測,巨噬細胞可能在細顆粒物促癌的過程中發揮著核心作用。 事實確實如此,Swanton團隊發現,在細顆粒物的刺激下,巨噬細胞會釋放IL-1β,IL-1β信號是促進細顆粒物介導EGFR驅動的肺癌所必需的,用抗(kang)IL-1β抗(kang)體阻(zu)斷(duan)這一過程,可以抑制細顆粒物的(de)促癌作用。 那(nei)么正常的肺上(shang)皮(pi)細(xi)胞暴露于細(xi)顆粒物之后會出現(xian)哪(na)些(xie)變(bian)化呢?又為何(he)會變(bian)成癌細(xi)胞呢? 基于肺組織的轉錄組數據,Swanton團隊發現與AT2處于祖細胞(成體干細胞)狀態和巨噬細胞招募有關的基因表達上調。他們回顧性分析一個人體研究的數據之后,也發現了類似的現象。也就是說,EGFRL858R AT2細胞在暴露于細顆粒物后,會發生轉錄重編程,進入有侵略性的祖細胞狀態。值得一提的是,只有在EGFRL858R和細顆粒物同時存在的情況下,AT2才能進入祖細胞狀態。 再結合前面巨噬細胞的研究數據,Swanton團隊復原了細顆粒物誘發肺癌的全過程:在細顆粒物的刺激下,肺上皮細胞會招募巨噬細胞進入肺部,細顆粒物又刺激巨噬細胞釋放IL-1β,導致EGFRL858R AT2重編程,進入祖細胞狀態,成為啟動肺癌的種子。 機(ji)制示(shi)意圖 如此看來,攜帶EGFR或KRAS突變(bian)的人,如果生活在(zai)空氣(qi)污染嚴重的地區,那就有些危(wei)險(xian)了。 為了初步了解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例,Swanton團隊分析了不同隊列的監測數據。他們在一個有295例健康肺組織樣本的隊列中,發現54例(18%)攜帶有EGFR驅動突變;在81個健康肺組織樣本中,發現43個(53%)攜帶有KRAS驅動突變。還有個更具體的數據是,在每554500個健康肺細胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細胞。此(ci)外,他們還(huan)發現,年(nian)齡(ling)與(yu)突變(bian)數之間(jian)存在顯著(zhu)的(de)相關性。 總(zong)的(de)來說,Swanton團隊(dui)的(de)這個研究(jiu)再次(ci)證實了(le)空氣污(wu)染與肺(fei)癌之間存在因果(guo)關系,還破解了(le)背后的(de)機制,讓我們(men)對空氣污(wu)染促肺(fei)癌有了(le)更深入的(de)了(le)解。 《自(zi)然》封(feng)面 我還記得,大約在5年前,科學家開始關注健康組織中的體細胞突變情況。當時,他們的研究結果讓我大吃一驚,因為研究數據表明幾乎人人都攜帶基因突變,而且33%的人還攜帶有癌癥相關突變[12,13]。 在一定程度上,Swanton團隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是,Swanton團隊的研究讓我們意識到,這些因增殖而出現自發基因突變的正常細胞,在外界環境(例如PM2.5)的影響下,就有可能往惡性方向發展,導致癌癥的發生。 如果隨著年(nian)齡的(de)增(zeng)長,體(ti)細胞突變的(de)發(fa)生和積累是不可(ke)改變的(de),那么(me)我們(men)確(que)實該保護好我們(men)的(de)生存環境(jing)了(le),降(jiang)低(di)外界刺激增(zeng)加(jia)癌癥(zheng)風險的(de)可(ke)能性。另外,這個(ge)研(yan)究還有個(ge)預(yu)防癌癥(zheng)的(de)啟示,或許抗(kang)炎可(ke)以預(yu)防此類癌癥(zheng)的(de)發(fa)生。 |