細顆粒物（PM2.5）增加肺癌風險(xian)的(de)(de)方式，我們之前的(de)(de)理解可能錯(cuo)了(le)。

近日，由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果，揭開(kai)了PM2.5驅動肺癌的機制[1]。

他們發現，PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變，而是促進大量巨噬細胞進入肺組織，釋放IL-1β創造炎性環境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細胞惡變，成為肺癌的種子。

他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的數據，發現僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅動的肺癌發生。這或許在一定程度上也解釋了為什么中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。

論文首頁截圖

空(kong)氣污染對人類的健康(kang)有重大威脅。

世界衛生組織在2021年發布的報告顯示，空氣污染每年造成700萬人死亡，其中99%的人生活在空氣質量較差（年平均污染物超過5μg/m3）的地區[2]。

雖然已(yi)經有很多研究發現PM2.5與患心臟病(bing)(bing)或(huo)肺癌(ai)(ai)等疾(ji)病(bing)(bing)的風險增(zeng)加發生有關[2]，但是科學家(jia)對空氣(qi)污染導致肺癌(ai)(ai)具體(ti)機制還缺(que)乏清晰的認知。

要想解決問題(ti)，首先就得提(ti)出一個好的假設。對于空氣污(wu)染導致肺癌(ai)的原因，Swanton團隊有自己的想法。

他們注意到，最近三四年的一些研究數據表明，許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特征[4,5]；而且在從不吸煙的肺癌患者（LCINS）腫瘤中，也沒有發現外源性致癌基因突變[6,7]。

他們在(zai)分析(xi)TRACERx 421隊列中的(de)(de)肺腺癌(ai)基因組(zu)后發現，在(zai)7-12%的(de)(de)吸(xi)煙者肺癌(ai)患者的(de)(de)腫瘤中也沒(mei)有找到吸(xi)煙相關(guan)的(de)(de)致癌(ai)突(tu)變特(te)征。

以上數據促使Swanton團隊提出一個假設：空氣污染物可能會促進肺組織微環境的炎癥變化，使預先存在的突變克隆增殖，進而引發癌癥。簡單(dan)來說，空氣污染沒有誘發突(tu)變(bian)，而是把攜帶(dai)突(tu)變(bian)的健康肺細(xi)胞(bao)推上了(le)癌變(bian)之路。

有了(le)這個假(jia)設，研究(jiu)方向一(yi)下子(zi)就變得清晰了(le)。

他們選擇研究由EGFR突變驅動的肺癌與空氣污染之間的關系。原因很簡單，EGFR突變在從不吸煙的肺癌患者中流行率很高，遠高于吸煙的肺癌患者。因此，或許就是空氣污染改變了肺組織的微環境，推動了EGFR突變驅動肺癌的發生。

接下來，他們詳細研究了英國、加拿大、韓(han)國和中國臺灣肺癌患者基因組數據和當地PM2.5數據，發現與低暴露（＜6.77μg/m3）相比，高暴露（＞7.27μg/m3）3年后，EGFR驅動的肺癌病例的頻率明顯更高（40% vs 73%，P=0.03）。

他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的數據，發現PM2.5水平與肺癌總體發病率有關（HR=1.08，P≤0.001）。這說明，空氣污染對肺癌的驅動作用不限于EGFR驅動的肺癌。

基于以上研究結果，他們認為，EGFR驅動的肺癌發病率與PM2.5暴露水平之間存在關聯，而且3年的空氣污染暴露就足以讓這種關聯顯現出來。

不同國家或(huo)地區EGFR突變(bian)驅動肺癌與PM2.5之(zhi)間的關(guan)系

人體內(nei)發現的相(xiang)關性，需(xu)要(yao)在小鼠身上揭示背后的機制(zhi)。

Swanton團隊讓肺部表達EGFR^L858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露于PBS、5μg和50μg的細顆粒物。他們發現與PBS對照組相比，露于5μg和50μg細顆粒物的小鼠肺部腫瘤負擔更大，而且呈現出劑量依賴性。

細顆粒物暴露導致小鼠肺部出現(xian)更多腫瘤(liu)

將EGFR^L858R的表達限制在肺泡II型上皮細胞（AT2）內，細顆粒物也增加了腫瘤的負擔。更讓人吃驚的是，即使在EGFR^L858R誘導表達之前暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。同樣地，在KRAS^G12D肺癌小鼠模型中，暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。

這些數據共同表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型(xing)中，無論(lun)是在(zai)致(zhi)癌基因表達之前還是表達之后(hou)暴露于細顆粒物，都可以促進肺部腫(zhong)瘤(liu)的進展。

那暴露于細顆粒物之后，小鼠肺部的基因突變增加了嗎？答案是沒有。免疫系統在這個過程中又起到了什么作用呢？答案竟然是，必不可少。也就是說，細(xi)顆(ke)粒(li)物促(cu)(cu)癌(ai)確實不(bu)是通(tong)過增(zeng)加(jia)突(tu)變實現的，而是依(yi)賴于免疫(yi)系統，一旦小鼠免疫(yi)缺陷，細(xi)顆(ke)粒(li)物就沒有促(cu)(cu)癌(ai)作用了！

在(zai)免疫(yi)缺陷小鼠體內(nei)，細顆粒物不促癌

如此看(kan)來，肯(ken)定又是哪種免疫細胞幫了倒忙或者干脆叛變了。

介導有毒顆粒物誘發肺部局部免疫反應的巨噬細胞[9]，進入Swanton團隊的視線。而且研究數據也表明，短暫的細顆粒物暴露之后，浸潤到肺部的巨噬細胞持續增加。幾年前也有研究發現，肺部巨噬細胞在暴露于細顆粒物后，會釋放炎癥細胞因子[11]。因此，Swanton團隊推測，巨噬細胞可能在細顆粒物促癌的過程中發揮著核心作用。

事實確實如此，Swanton團隊發現，在細顆粒物的刺激下，巨噬細胞會釋放IL-1β，IL-1β信號是促進細顆粒物介導EGFR驅動的肺癌所必需的，用抗(kang)IL-1β抗(kang)體阻斷這一過程，可以抑制細(xi)顆粒物(wu)的促(cu)癌作用。

那么正常的肺上皮細胞暴露于細顆粒物之后會出現哪些(xie)變化呢？又為何(he)會變成癌(ai)細胞呢？

基于肺組織的轉錄組數據，Swanton團隊發現與AT2處于祖細胞（成體干細胞）狀態和巨噬細胞招募有關的基因表達上調。他們回顧性分析一個人體研究的數據之后，也發現了類似的現象。也就是說，EGFR^L858R AT2細胞在暴露于細顆粒物后，會發生轉錄重編程，進入有侵略性的祖細胞狀態。值得一提的是，只有在EGFR^L858R和細顆粒物同時存在的情況下，AT2才能進入祖細胞狀態。

再結合前面巨噬細胞的研究數據，Swanton團隊復原了細顆粒物誘發肺癌的全過程：在細顆粒物的刺激下，肺上皮細胞會招募巨噬細胞進入肺部，細顆粒物又刺激巨噬細胞釋放IL-1β，導致EGFR^L858R AT2重編程，進入祖細胞狀態，成為啟動肺癌的種子。

機制示意(yi)圖

如此看來，攜帶EGFR或KRAS突變的人，如果生活在空氣污(wu)染嚴重(zhong)的地區，那就有些危險了。

為了初步了解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例，Swanton團隊分析了不同隊列的監測數據。他們在一個有295例健康肺組織樣本的隊列中，發現54例（18%）攜帶有EGFR驅動突變；在81個健康肺組織樣本中，發現43個（53%）攜帶有KRAS驅動突變。還有個更具體的數據是，在每554500個健康肺細胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細胞。此外，他(ta)們還(huan)發現，年齡與突變數之(zhi)間存在顯(xian)著的相關性。

總的(de)來說，Swanton團隊的(de)這個研(yan)究再次證實了空(kong)氣污染(ran)與肺癌之(zhi)間存在因果關系，還破解了背(bei)后的(de)機制(zhi)，讓我們對空(kong)氣污染(ran)促肺癌有了更深入的(de)了解。

《自然》封面

我還記得，大約在5年前，科學家開始關注健康組織中的體細胞突變情況。當時，他們的研究結果讓我大吃一驚，因為研究數據表明幾乎人人都攜帶基因突變，而且33%的人還攜帶有癌癥相關突變[12,13]。

在一定程度上，Swanton團隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是，Swanton團隊的研究讓我們意識到，這些因增殖而出現自發基因突變的正常細胞，在外界環境（例如PM2.5）的影響下，就有可能往惡性方向發展，導致癌癥的發生。

如果隨著年齡(ling)的(de)增長，體細胞突變(bian)的(de)發(fa)生(sheng)(sheng)和(he)積累是不可(ke)(ke)改變(bian)的(de)，那么我們確實該(gai)保護好我們的(de)生(sheng)(sheng)存環境了，降低外界(jie)刺激增加(jia)癌(ai)(ai)癥風(feng)險的(de)可(ke)(ke)能性。另外，這個研究還有個預防(fang)癌(ai)(ai)癥的(de)啟(qi)示，或許抗炎可(ke)(ke)以預防(fang)此類癌(ai)(ai)癥的(de)發(fa)生(sheng)(sheng)。